ESC2014]SIGNIFY:伊伐布雷定不减少稳定性冠心病患者心血管事件

ESC2014年会上发布的SIGNIFY试验显示,在标准治疗的基础上加用伊伐布雷定与安慰剂相比不能减少心血管事件。SIGNIFY是一项大型安慰剂随机对照试验,共纳入超过19 000例稳定性冠心病患者。该研究同期发表于《新英格兰医学杂志》。

在试验第3个月评估,与安慰剂相比伊伐布雷定可使患者心率平均下降10次/分钟。在28个月时,伊伐布雷定组和安慰剂组主要终点(心血管死亡或非致死性心肌梗死)发生率分别为6.8%和6.4%(p=0.20);两组主要终点组分无显著差异。

Kim Fox博士(英国伦敦帝国理工学院、皇家布朗医院)指出,伊伐布雷定的主要心血管效应是减慢心率,上述结果表明:对于无临床心衰的稳定性冠心病患者,心率升高只是一个风险标志,而不是一个可干预的、决定预后的因素。

值得注意的是,SIGNIFY试验预设分析显示:在一个亚组中(超过半数受试者),伊伐布雷定与CCS心绞痛分级2级患者病情恶化相关。杜克大学的E Magnus Ohman和Karen P Alexander在随刊评论中写道,这是一个“最令人惊讶”的发现。尽管该亚组分析人群来自SIGNIFY这一中性试验,伊伐布雷但患者数目大于纳入患者总数的一半,超过了12000例。

今年5月,欧洲药品管理局(EMA)发表声明指出,鉴于SIGNIFY亚组分析结果——伊伐布雷定对严重心绞痛患者有伤害作用,他们将会重新评估该药的批准状态。EMA指出,SIGNIFY试验中伊伐布雷定剂量大于欧洲批准的最大剂量(7.5mg bid)。该药在美国未获得批准。

SIGNIFY试验共随机了19102例患者,近3/4有心梗病史,2/3有PCI或CABG史,63.1%有“活动受限”的心绞痛(CCS分级至少2级)。平均左心室射血分数为56.4%。患者被随机分配到伊伐布雷定组(目标心率:55-60次/分,最大剂量为10mg bid)或安慰剂组。最终,患者服用伊伐布雷定的平均剂量为8.2mg bid。83%的患者在随机化前按照指南服用了β受体阻滞剂(可耐受剂量)。

纳入标准:窦性心率,心率≥70次/分,至少符合1项主要冠心病危险因素(例如,CCS分级 2级或以上,或最近因冠脉事件入院),或2项次要危险因素(例如,低HDL-C、吸烟或年龄≥70岁)。

平均随访27.8个月,与安慰剂组(n=9552)相比,伊伐布雷定组(n=9550)主要终点事件风险比(HR)为1.08(95%CI 0.96-1.20)。两组心动过缓发生率分别为18.0%和2.3%(p0.001)。两组中止服药的人数分别占20.6%和14.5%,主要原因是心动过缓。

在对12049例CCS分级≥2级患者的亚组分析中,伊伐布雷定和安慰剂组主要终点事件发生率分别为7.6%和6.5%(HR 1.18,95%CI 1.03-1.35,交互p=0.02)。

在对7053例CCS分级为1级或无症状患者的分析中,伊伐布雷定和安慰剂组无显著差异。心率、心梗史、血运重建病史、β阻滞剂与预后之间也无显著相互作用。

Ohman和Alexander指出,我们应该非常谨慎地解读亚组分析结果,下一步研究将确定我们是否确实需要谨慎看待心绞痛亚组。目前的建议是:谨慎对待更严重类型的心绞痛患者,在启动伊伐布雷定之前考虑将β受体阻滞剂调整至有效剂量。

1、Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure. N Engl J Med2014;

2、Ohman EM, Alexander KP. The challenges of chronic angina. N Engl J Med 2014;

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